GIST

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im Gastrointestinaltrakt. Sie entstehen bevorzugt im Magen, gefolgt von Dünndarm und Dickdarm, und gehen von den interstitiellen Zellen von Cajal, Schrittmacherzellen im Gastrointestinaltrakt, aus. Sogenannte mikroskopische GIST mit einer Größe <1cm sind sehr häufig und können bei c. 1/3 der Bevölkerung nachgewiesen werden.

Jedoch entwickelt sich nur ein extrem kleiner Anteil dieser frühen Formen weiter zu klinisch apparenten Tumoren. Seit der Entdeckung aktivierender Mutationen in den Rezeptortyrosinkinasen KIT (Exon 9, 11, 13, 17 und PDGFRA (Exon 12, 14, 18) wurden immense Fortschritte im Verständnis der Tumorentstehung und - progression gemacht. Diese Tyrosinkinase-Mutationen sind die eigentlichen "driver" in der Tumorentstehung und sind in der Mehrzahl aller GIST (ca. 85%) nachweisbar. Sie bieten einen Angriffspunkt für individualisierte Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib. Obwohl ein Großteil aller Patienten zunächst auf die Therapie mit Imatinib anspricht, entwickelt sich jedoch nach einigen Monaten Resistenz und die Patienten zeigen einen Tumorprogress, der häufig einen Therapiewechsel auf andere Tyrosinkinase-Inhibitoren erfordert. Durch die gezielte Inhibition bestimmter Mutationen werden andere resistente Klone durch die Therapie selektioniert und sind für den Progress der Erkrankung verantwortlich.

GIST treten in der Mehrzahl der Fälle sporadisch auf, können jedoch auch mit bestimmten Syndromen wie Neurofibromatose Typ 1, Carney-Trias, Carney-Stratakis-Syndrom, assoziiert sein. Die letztere Gruppe weist typischerweise keine KIT- oder PDGFRA-Mutationen auf und wird deshalb als sogenannte "Wildtyp-GIST" bezeichnet. GIST als Teil des Carney-Stratakis-Syndroms, sogenannte "pädiatrische" oder auch andere sporadische Wildtyp-GIST bei Erwachsenen weisen teilweise Mutationen in Subtypen (A-D) des SDH-Komplexes auf.
Auch im Hinblick auf chromosomale Aberrationen zeigen GIST ein charakteristisches Muster: früher Veränderungen sind Verluste an Chromosom 14, gefolgt von 22q, 1p, 15q, 9p und anderen Aberrationen.

 

Ziel unserer Forschung ist es, an unserem Kollektiv von ca. 1000 GIST-Fällen

  1. Mithilfe der PCR und CGH ein besseres Verständnis von der Entstehung und dem schrittweisen Progress von GIST zu erlangen
  2. Mithilfe molekularpathologischer Methoden (Histologie, Sequenzierung, CGH, array- CGH, FISH u.a.) Risikogruppen zu identifizieren (siehe duodenale GIST), um eine gezieltere Therapie zu ermöglichen
  3. Wildtyp-GIST im Hinblick auf zugrunde liegende genomische Ereignisse und Subgruppen besser zu charakterisieren

In enger Kooperation mit Kliniken im Haus (Chirurgie: Dr. A. Beham, Gastroenterologie: Dr. S. Cameron, Developmental Genetics: Prof. Heidi Hahn), aber auch innerhalb der Vernetzung mit anderen Instituten (Essen, Erlangen, Mannheim, Köln, Münster) versuchen wir, unsere Erfahrungen und Erkenntnisse ständig auszutauschen und so unser Wissen und das Verständnis von GIST zu erweitern.

 

 

Publikationen zum Thema

Schaefer, HUS

Hohenberger P, Ronellenfitsch U, Oladeji O, Pink D, Ströbel P, Wardelmann E, Reichardt P. (2010)
Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumor 

Br J Surg, 97:1854-9

Haller F, Moskalev EA, Faucz FR, Barthelmeß S, Wiemann S, Bieg M, Assie G, Bertherat J, Schaefer IM, Otto C, Rattenberry E, Maher E, Ströbel P, Werner M, Carney A, Hartmann A, Stratakis C, Agaimy A. (2014) Aberrant DNA hypermethylation of SDHC: a novel mechanism of tumor development in Carney triad. Endocr Relat Cancer; pii: ERC-14-0254. [Epub ahead of print], PMID: 24859990


Künstlinger H, Binot E, Merkelbach-Bruse S, Huss S, Wardelmann E, Buettner R, Schildhaus HU. (2014) High-resolution melting analysis is a sensitive diagnostic tool to detect imatinib-resistant and imatinib-sensitive PDGFRA exon 18 mutations in gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol; 45(3):573-82.


Schaefer IM, Ströbel P, Cameron S, Beham A, Otto C, Schildhaus HU, Agaimy A. (2014) Rhabdoid morphology in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) is associated with PDGFRA mutations but does not imply aggressive behaviour. Histopathology;64(3):421-30


Schaefer IM, Delfs C, Cameron S, Gunawan B, Agaimy A, Ghadimi BM, Haller F. (2014) Chromosomal aberrations in primary PDGFRA-mutated gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol;45(1):85-97

Künstlinger H, Huss S, Merkelbach-Bruse S, Binot E, Kleine MA, Loeser H, Mittler J, Hartmann W, Hohenberger P, Reichardt P, Büttner R, Wardelmann E, Schildhaus HU. (2013) Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 9 mutations: Update on genotype-phenotype correlation and validation of a high-resolution melting assay for mutational testing. Am J Surg Pathol;37(11):1648-59

Kelly L, Bryan K, Kim SY, Janeway KA, Killian JK, Schildhaus HU, Miettinen M, Helman L, Meltzer PS, van de Rijn M, Debiec-Rychter M, O'Sullivan M; NIH Pediatric and Wild-Type GIST Clinic. (2013) Post-transcriptional dysregulation by miRNAs is implicated in the pathogenesis of gastrointestinal stromal tumor [GIST]. PLoS One;8(5):e64102. doi: 10.1371/journal.pone.0064102. Print 2013. PMID: 23717541